金屬硫蛋白與醫學的關係(一)

陳健康
美國ALO生命延長科技有限公司諮詢師、研究員
金屬硫蛋白(metallothionein, MT)是一類富含金屬與巰基的非酶蛋白，廣泛存在於生物界，主要存在於脊椎及無脊椎動物的實質臟器中，具有特殊的結構，它的低分子量（6000—7000），尤其含有豐富的半胱氨酸巰基，使得MT具有清除自由基和鼇合重金屬的獨特的性質。
近年來，MT在眾多領域中得到廣泛的應用，尤其是對MT與疾病關係方面的研究日趨增多，涉及的病種有：金屬代謝引起的遺傳性疾病、重金屬中毒、癌症、血液迴圈和敗血症性休克、心血管系統疾病及中樞神經系統（CNS）疾病等。有的已取得可喜的進展。
現分述如下：
一、ＭＴ與Menk`s門格氏綜合症
該病是一種與Cu（銅）代謝有關的遺傳性疾病，病人表現為頭髮脆而易落，智力減退。在這種病人的肝、腦組織中MT的含量較正常人低，而大多數其他組織中MT的含量較正常人高。另外還發現，Cu的排出比正常者慢。Menk`s病動物模型研究發現，患鼠組織中Cu和腎臟Cu-MT的含量較正常人高，腎中MT合成異常，但肝中Cu和Cu-MT較低，機體組織中Cu和Zn-MT的含量卻基本沒什麼改變。最近發現，在Menk`s細胞中，MT的合成速率是正常細胞的兩倍。說明該蛋白基因調控系統失靈是該病發生的原因。有實驗表明Menk`s細胞對MT的攝取較正常細胞多，正常細胞誘導MT合成需要的最低濃度為200µmol/L，但Menk`s細胞只需50µmol/L，然而，誘導ＭＴ合成所需Zn和Cd的濃度，兩者細胞相差無幾。這進一步說明，Menk`s病的發生是由於參與Cu代謝的MT基因調控失靈。
二、MT在Wilson威爾遜氏病治療中的作用
Wilson威爾遜氏病是先天性銅蓄積症，一種遺傳性代謝缺陷病，會導致缺少血漿銅藍蛋白，從而使腦和肝組織的銅含量增加。雖然目前人們在MT對銅吸收的調節作用方面瞭解不多，但是由於鋅能誘導腸粘膜細胞合成MT，而MT與銅的結合能力高於與鋅的結合能力，這樣就減少了Cu（銅）由基底膜向血漿的運轉。因此，給動物或人補以一定量的鋅可減少對銅的吸收。近年來對Wilson威爾遜氏病患者進行的補Zn（鋅）治療收到了良好效果。患者在口服Zn（鋅）鹽後腸粘膜細胞內的MT水準升高，血漿中的Cu濃度下降，兩者呈負相關趨勢。口服1次鋅鹽抑制銅吸收的有效半衰期為11天。與腸粘膜細胞內MT結合的Cu，隨著粘膜細胞脫落到腸腔而隨排泄物排除體外。
三、MT與肝臟疾患
肝臟是富含MT的器官之一，以前認為MT在肝臟中的生理作用主要是調節Zn、Cu等必需元素的轉移和代謝。近年有人提出MT在肝臟具有其他作用，如充當自由基的消除劑，與肝臟的再生密切相關等。上述觀點引導人們研究MT與肝臟疾患的關係。
通過放免分析測定肝疾患者肝MT含量，發現慢性肝炎病人的肝MT含量比正常人高2-3倍，而肝硬化病人肝MT含量比正常人低。利用CCl4造成急性肝損傷動物模型，肝MT濃度大大提高，而利用CCl4造成的肝硬化模型中，肝MT濃度下降。在後者使用Zn誘導肝臟MT的合成，可以明顯抑制肝組織纖維化，而肝臟的壞死和損傷程度並沒有降低。由此看來，肝MT含量的下降與肝硬化病人組織纖維化有關。
按原發性膽汁肝硬變的病變程度由輕到重，將病分為Ⅳ組。Ⅰ、Ⅱ組病人的血漿MT濃度在對照組（2.4-4.8ng/ml）範圍內或稍高，Ⅲ組多數病人的血MT濃度升高，幾乎所有Ⅳ組病人的血MT濃度都顯著升高。可見，原發性膽汁性肝硬變病人血漿MT濃度隨病情加重呈上升趨勢。因此，MT水準可作為原發性膽汁性肝硬變病情發展狀況的一個監控指標。
研究某些保肝中草藥與MT的關係。將20種中草藥提取液的有效成分分別皮下注射於雄性小鼠，連續注射3天，第4天測量肝MT含量，發現其中13種中草藥提取液能夠引起MT水準不同程度的增高，其中最顯著的常春藤素（300µmol/kg）可使肝MT含量提高100倍之多，這種MT含量的升高可以抑制Cd（鎘）對肝臟的細胞毒性損傷。這些中草藥的保肝作用與誘導MT合成增加有關。
四、MT在皮膚傷口癒合治療中的作用
許多學者對MT在創面癒合過程的作用進行了研究，在正常皮膚增生的表皮組織及增生的病損皮膚區域染色，通過增殖性因素刺激皮膚，證實MT基因mRNA表達增加，說明MT涉及表皮角質細胞的增生。實驗發現在皮膚傷處早期急性階段傷口的細胞中MTmRNA表達上調，大鼠的外科手術中發現隨著局部使用氧化鋅、氯化鎘、硝酸銀後，會出現局部Zn濃度的積聚和傷口邊緣基質細胞MT的釋放；使用氧化鋅、硝酸銀的大鼠和對照組相比傷口癒合較快，這一點也給臨床藥物開發提供了潛在的治療價值。
在大鼠腦脊髓炎自身免疫性疾病模型中，使用Zn-MT-I複合物治療，可以降低促炎性細胞因數IL-6和腫瘤壞死因數-a（TNF-a）的合成，顯著減少疾病的臨床症狀。另外，MT和一些細胞因數可以相互作用共同調節傷口癒合過程，如轉化生長因數-β（TGF-β）可阻止MT基因表達和DNA合成；色譜學分析IL-Ⅰ誘導MT合成可調整Zn的再分佈，顯著增加皮膚、肝臟、骨髓細胞的MT-Ⅰ和MT-Ⅱ的表達。